Dans les jours (jusqu'à 2 semaines) qui suivent la piqûre infestante d'un anophèle, on n'observe aucun trouble. Lorsque les Plasmodium commencent à gagner le sang et à s'y multiplier, apparaissent des symptômes peu évocateurs avec, surtout, une fièvre généralement modérée (38°C-38°5C) sans périodicité particulière, accompagnée fréquemment de troubles digestifs à type d'embarras gastrique. 
Progressivement, la maladie évolue vers la période d'état

Elle est caractérisée par l'existence d'accès fébriles particuliers, les accès palustres qui sont marqués par :

• une périodicité particulière (tous les 2 jours), mais cette périodicité peut être masquée notamment par des poly-infestations. 

• la succession, au cours de chaque accès, de 3 phases caractéristiques : frissons (pendant plusieurs heures, le malade souffre d'hypothermie et n'arrive guère à se réchauffer), chaleur (pendant 3 ou 4 heures, la température du malade s'élève à 40°C, voire 40°5C, entraînant notamment d'importants maux de tête), enfin sueurs (qui annoncent la fin de l'accès palustre et s'accompagnent d'une sensation de bien-être, de délivrance). 

• En dehors des accès palustres, le paludisme à la période d'état entraîne une augmentation quelquefois très importante du volume de la rate, de l'anémie et, avec une moindre fréquence, d'autres symptômes. 

  Les symptômes sont généralement moins nets dans un accès dû à Plasmodium falciparum. 

Elle peut dans certains cas être spontanément favorable avec, progressivement, l'espacement et l'atténuation des accès.
Plus fréquemment, et tout particulièrement chez les expatriés, les touristes ou chez les jeunes enfants vivant en zone d'endémie, l'évolution peut se faire vers la survenue de diverses complications dont la plus grave est l'atteinte cérébrale ou neuropaludisme encore appelé accès pernicieux. En l'absence de diagnostic et de traitement rapide, imposant une hospitalisation dans un service spécialisé, cette complication est souvent mortelle.

En définitive, le paludisme n'est pas une fièvre bénigne plus ou moins exotique
mais bien une maladie très grave, fréquemment mortelle